開場白(bai)：

      首先(xian)我認(ren)為BE研(yan)究(jiu)(jiu)是一個藥學(xue)問(wen)題，盡管BE是在人體內完成的(de)(de)，但它強調藥物(wu)(wu)劑量和(he)(he)(he)藥物(wu)(wu)濃(nong)度之間的(de)(de)關(guan)系，它本身不涉及到藥物(wu)(wu)的(de)(de)療效和(he)(he)(he)藥物(wu)(wu)的(de)(de)副(fu)作用(yong)。BE研(yan)究(jiu)(jiu)中針對(dui)療效和(he)(he)(he)副(fu)作用(yong)觀察與記錄，實際上跟我們藥物(wu)(wu)的(de)(de)BE研(yan)究(jiu)(jiu)本身沒有關(guan)系，只是因為臨床試驗(yan)數據(ju)的(de)(de)收集有利于(yu)藥物(wu)(wu)與人體相互作用(yong)的(de)(de)大(da)數據(ju)評估，但我們重點(dian)關(guan)注的(de)(de)依然是藥物(wu)(wu)劑量和(he)(he)(he)濃(nong)度之間的(de)(de)關(guan)系。

因(yin)此，BE研究(jiu)說到底(di)是(shi)(shi)(shi)一(yi)(yi)(yi)(yi)個非常簡單的(de)(de)(de)藥學(xue)問題(ti)，是(shi)(shi)(shi)把人(ren)(ren)胃(wei)腸道作為一(yi)(yi)(yi)(yi)個屏障，口服給藥，主要(yao)考察參(can)比和受試制劑口服從胃(wei)腸道進(jin)入到大(da)循環后的(de)(de)(de)濃度是(shi)(shi)(shi)否(fou)具有一(yi)(yi)(yi)(yi)致性。有了這(zhe)(zhe)(zhe)個基(ji)礎(chu)之后，那(nei)么(me)(me)如何來篩(shai)選這(zhe)(zhe)(zhe)個人(ren)(ren)，要(yao)不(bu)(bu)要(yao)做基(ji)因(yin)檢測(ce)？有沒(mei)有人(ren)(ren)種(zhong)差(cha)異？等(deng)等(deng)這(zhe)(zhe)(zhe)些(xie)問題(ti)，我想(xiang)就(jiu)迎刃而解了。因(yin)為人(ren)(ren)做為一(yi)(yi)(yi)(yi)個生物屏障來說它實(shi)際上(shang)就(jiu)是(shi)(shi)(shi)一(yi)(yi)(yi)(yi)桿秤(cheng)，來稱(cheng)量這(zhe)(zhe)(zhe)兩(liang)個制劑是(shi)(shi)(shi)不(bu)(bu)是(shi)(shi)(shi)一(yi)(yi)(yi)(yi)樣的(de)(de)(de)。如果使用一(yi)(yi)(yi)(yi)桿秤(cheng)發現它們是(shi)(shi)(shi)一(yi)(yi)(yi)(yi)樣的(de)(de)(de)，那(nei)么(me)(me)拿到另外一(yi)(yi)(yi)(yi)桿稱(cheng)上(shang)去稱(cheng)的(de)(de)(de)時(shi)候呢，多數情況(kuang)(kuang)下也會(hui)一(yi)(yi)(yi)(yi)樣；所以(yi)說對(dui)于人(ren)(ren)種(zhong)差(cha)異，對(dui)于要(yao)不(bu)(bu)要(yao)進(jin)行(xing)基(ji)因(yin)篩(shai)查呀等(deng)等(deng)這(zhe)(zhe)(zhe)些(xie)，從BE研究(jiu)來看的(de)(de)(de)話就(jiu)沒(mei)有必要(yao)了，這(zhe)(zhe)(zhe)是(shi)(shi)(shi)一(yi)(yi)(yi)(yi)般情況(kuang)(kuang)。

BE不需要考慮哪(na)個好(hao)哪(na)個壞(huai)，BE不要考慮參(can)比(bi)(bi)制(zhi)(zhi)劑(ji)比(bi)(bi)受試(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)好(hao)，還是(shi)受試(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)比(bi)(bi)參(can)比(bi)(bi)制(zhi)(zhi)劑(ji)好(hao)，這個問題它不能回答(da)，它只回答(da)參(can)比(bi)(bi)制(zhi)(zhi)劑(ji)和(he)受試(shi)制(zhi)(zhi)劑(ji)兩個是(shi)不是(shi)一樣好(hao)。

問題1：想了解一下針對不同品種預BE開展的(de)必要性以及如何(he)通過(guo)預BE結果確(que)定正(zheng)式BE的例(li)數；

一(yi)般(ban)情況(kuang)為了提高正式BE成(cheng)功率，仿制藥(yao)的研(yan)究(jiu)都(dou)應進(jin)行(xing)BE預(yu)試驗，特(te)別是對于吸收(shou)快速(su)的(de)水溶(rong)性藥(yao)物、難溶(rong)性藥(yao)物和(he)采(cai)用特(te)殊(shu)制劑(ji)技(ji)術(shu)的(de)藥(yao)物制劑(ji)，腸溶(rong)、包衣、緩控釋技(ji)術(shu)等等，采(cai)用這樣的(de)技(ji)術(shu)以后，就(jiu)更(geng)加需要(yao)進行(xing)BE預試驗。

我(wo)的觀(guan)點是原則(ze)上(shang)所有的仿制藥(yao)都應該先(xian)進行BE預試驗，只(zhi)有(you)特殊(shu)的情(qing)況下(xia)才不需要進行預試驗，這種情(qing)況相對比(bi)較少。如(ru)果有(you)拿到具體的評論的時(shi)候，我們來看(kan)我幾個(ge)例子，第(di)一個(ge)品種我們來介紹(shao)一下(xia)卡托普利。 

卡托普利片：它是作(zuo)為一個(ge)抗(kang)高血壓的藥物應用非常廣，很老，它的吸收是非常快速的(de)，也是一個易溶性藥物，在(zai)15分鐘之內(nei)能夠溶出85%，一般認為它不應該(gai)出(chu)現BE的(de)問題，很多人(ren)認為這個品種可以(yi)采取不做BE預試(shi)驗，直接進(jin)行正(zheng)式BE。那么實際上的(de)情況呢，這樣是不可(ke)以的(de)。因為這個藥物(wu)的(de)吸收太快速了(le)，制劑的(de)硬度、崩解情況都會明(ming)顯的影響它的吸收，而溶(rong)出度由于很難區分差異，也顯(xian)得(de)就不重要，根據(ju)我們前面做(zuo)過的的試驗，發現(xian)這個藥物需(xu)要(yao)做(zuo)BE預試驗。

預試驗發現，我們(men)做的(de)(de)制劑與參比制劑相比是太快了，并沒(mei)有得到(dao)一個等效性(xing)的(de)(de)結果，我們(men)通(tong)過對硬度硬度、崩解度、壓片壓力等方(fang)面(mian)的(de)(de)調節，沒(mei)有進行第二次預BE，直接進(jin)行了正(zheng)式BE，現在結果(guo)顯示(shi)它(ta)們是(shi)等效(xiao)的(de)，這是(shi)一個快速吸收的藥物，片劑硬度、壓片壓力崩解(jie)度對(dui)BE的(de)影響例子。

快速吸收的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)我們通常(chang)以常(chang)規的(de)(de)(de)(de)溶出(chu)度的(de)(de)(de)(de)方法來評估的(de)(de)(de)(de)話，難以發現(xian)原研制(zhi)(zhi)劑和自(zi)制(zhi)(zhi)制(zhi)(zhi)劑之(zhi)間的(de)(de)(de)(de)差異。這很(hen)容易(yi)讓(rang)我們認為它(ta)與(yu)參比制(zhi)(zhi)劑是一致的(de)(de)(de)(de)，直接開展正(zheng)式試(shi)驗。實際上(shang)這有很(hen)高風(feng)險的(de)(de)(de)(de)，盡管它(ta)是水溶性的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)也是BCS I類藥(yao)物(wu)，沒有吸收的(de)問題，但是這類藥(yao)物(wu)依(yi)然(ran)還是非常難的(de)。類似的(de)快速(su)吸收的(de)藥(yao)物(wu)還有托法替布片等。

地爾硫卓：這是(shi)另(ling)外一個非(fei)常(chang)典型的(de)快速(su)吸收的(de)I類藥物(wu)。那么這個(ge)藥物(wu)的話本身應該沒有吸(xi)收問(wen)題，但是這個(ge)品種(zhong)在原研藥物(wu)制備的過程中使用了蠟質(zhi)骨架材料(liao)。蠟(la)質骨架的(de)(de)作(zuo)用是(shi)(shi)減(jian)緩這(zhe)(zhe)個(ge)藥物(wu)(wu)的(de)(de)吸收，也就是(shi)(shi)說按(an)照這(zhe)(zhe)個(ge)藥物(wu)(wu)本身的(de)(de)需求來看的(de)(de)話，不(bu)會出(chu)現吸收的(de)(de)問題(ti)。但是(shi)(shi)原研制劑(ji)考慮藥物(wu)(wu)作(zuo)用機制的(de)(de)特殊(shu)性，非(fei)二氫吡啶類鈣(gai)離子拮抗劑(ji)在(zai)(zai)吸收過(guo)程(cheng)中對血(xue)(xue)壓的(de)(de)降低作(zuo)用非(fei)常(chang)直接(jie)，而且與濃度密切相關，在(zai)(zai)這(zhe)(zhe)個(ge)過(guo)程(cheng)中減(jian)緩非(fei)常(chang)好吸收藥物(wu)(wu)的(de)(de)吸收速(su)度是(shi)(shi)有利減(jian)少(shao)低血(xue)(xue)壓副(fu)作(zuo)用的(de)(de)。如果這(zhe)(zhe)個(ge)產品(pin)，只認識(shi)到快速(su)吸收、快速(su)溶出(chu)是(shi)(shi)I類藥(yao)物，那么這個角度來看的話(hua)，這個藥(yao)的制劑非常容易失敗，所以說這類藥(yao)物同樣是需要進行預試(shi)驗的。

其次是對于難溶性的藥物，由于(yu)API的粒(li)徑、晶型。API從制(zhi)劑(ji)之(zhi)間、制劑與輔料之間的相互作用都可能影響藥物從制劑中出來的速度，從而影響這個藥物的吸收速度，所以說這(zhe)個預試驗肯定(ding)是需(xu)要開展的。

特殊的藥物制劑(ji)比如說采用了腸溶、緩釋等等，仿制藥研究中BE預試驗是應(ying)該跟隨制劑處(chu)方(fang)工藝改進(jin)而不(bu)斷的介入其中，不(bu)是說做(zuo)好了(le)然(ran)后進(jin)行(xing)預試驗，準備(bei)開展(zhan)正式試驗，實際上很早就介入到預試驗，為制劑研(yan)究指明方(fang)向，這樣可以(yi)在藥學研(yan)究中非常簡(jian)潔(jie)、目標明確了(le)，我們的做(zuo)法就是這樣做(zuo)的。

問題2 ：人種差異對判定生物等效的影響；（一般情況下，人體吸收器官作為生物屏障，用來考察兩種藥物通過屏障后是否具有相同的濃度，這個屏障是什么基因型是無所謂的，但特殊情況就不同了）

通(tong)常情況下是(shi)不需要(yao)考(kao)慮人種，不需要(yao)考(kao)慮代謝酶的(de)。但是(shi)一(yi)些(xie)特殊的(de)藥物是(shi)需要(yao)考(kao)慮代謝酶的(de)。所以(yi)代謝酶有(you)時(shi)候需要(yao)有(you)時(shi)候不需要(yao)考(kao)慮，什么時(shi)候需要(yao)呢(ni)？我這里想舉(ju)一(yi)個例(li)子(zi)，尼麥角林膠囊。尼麥角林膠囊：我們完(wan)成這個(ge)品種應(ying)該至少(shao)有(you)十(shi)年左右的時(shi)間，這個(ge)品種是我們第(di)一個(ge)提出使用非明確具有(you)活(huo)性的代謝產(chan)物作為評價指(zhi)標(biao)，來進(jin)行BE研究并獲得(de)批準的(de)。

尼麥角林膠囊在臨床的(de)(de)作用(yong)是改善腦功能的(de)(de)，主要是改善腦對氧的(de)(de)利用(yong)能力，從而能夠改善老年性癡呆的一個藥，就是(shi)吃(chi)了可(ke)以讓人變(bian)聰明，或者(zhe)是慢(man)一點變(bian)蠢的藥物。在體(ti)內(nei)第(di)一步代謝的產物是10-甲氧基(ji)-6-甲基麥角林-8，β-甲(jia)醇（MD1）。有(you)活性，進(jin)一步代謝(xie)為10-甲氧基-1，6-甲基麥(mai)角林(lin)-8，β-甲醇（1-MMD1），第(di)二個代謝產物是(shi)否有活性(xing)目前不是(shi)很清楚；在西方(fang)國家，采(cai)用的(de)生物等效性(xing)的(de)評價指(zhi)標都是(shi)采(cai)用第(di)一(yi)個代謝產物。

   我們是第一(yi)個(ge)使用(yong)MMD1的這個代謝產物來進行生物等效性評價的，那么(me)這個(ge)品種(zhong)就(jiu)可能選在基因(yin)型問題。因(yin)為中國人(ren)和(he)西方人(ren)對于第一(yi)個(ge)代(dai)(dai)謝產物的酶(mei)的體內(nei)分布是不一(yi)樣的，它們第一(yi)步從尼(ni)麥角(jiao)林(lin)代(dai)(dai)謝為MD1的(de)速(su)度是非(fei)常快的(de)，進一步代謝速(su)度很慢，所(suo)以它們(men)MD1濃度高，中國人的情況不同，中國人從MD1到(dao)MMD1也(ye)是很快的，MMD1的(de)濃度較高。當然快代(dai)謝(xie)和慢(man)代(dai)謝(xie)在西方人(ren)和中國人(ren)之(zhi)中的(de)分布是不一樣的(de)，西方人(ren)多(duo)數是MD1濃度高，少部分MMD1濃(nong)度的高，就是MD1低，中國(guo)人(ren)剛好相(xiang)反。快(kuai)代(dai)(dai)謝(xie)的產(chan)物作(zuo)為(wei)指標(biao)(biao)很敏感，而慢代(dai)(dai)謝(xie)者這個指標(biao)(biao)就變得遲鈍，這個遲鈍的指標(biao)(biao)很容易將不等效的藥物做成等效。

所(suo)以酶或者是(shi)人種的(de)(de)(de)差異，在一些特殊的(de)(de)(de)藥物中它是(shi)有(you)影(ying)響的(de)(de)(de)，只是(shi)一般情況(kuang)下(xia)不會(hui)有(you)影(ying)響，所(suo)以很多(duo)的(de)(de)(de)時候不用去考慮它。人種、人群(qun)的(de)(de)(de)選擇的(de)(de)(de)時候還有(you)一些特殊情(qing)況(kuang)，比如說一些(xie)藥(yao)物在酸(suan)里面很好溶解(jie)的(de)(de)，如果我們(men)選擇年(nian)輕(qing)人，空腹的(de)(de)時候由于年(nian)輕(qing)人的(de)(de)胃(wei)酸(suan)分(fen)泌充分(fen)而足夠(gou)的(de)(de)，溶解(jie)藥(yao)物很容易等效(xiao)。假如使用老(lao)年(nian)人胃(wei)酸(suan)分(fen)泌不足，制(zhi)劑如果粒徑有(you)差別(bie)，放到相對高的(de)(de)pH里(li)面(mian)，這時空腹就會分出兩個(ge)制劑(ji)之間的(de)差異(yi)，而導致兩個(ge)制劑(ji)在年輕人里(li)面(mian)等效在老年人里(li)面(mian)不等效，所有人群實(shi)際上對(dui)BE研究也(ye)是有影響(xiang)的(de)。關(guan)于(yu)人(ren)群的(de)選擇、基因(yin)篩分型、種(zhong)(zhong)族差異(yi)等等。要根據具體的(de)品種(zhong)(zhong)來看，它們是不(bu)一(yi)樣(yang)的(de)。所以我們選的(de)時候是有這樣(yang)一(yi)種(zhong)(zhong)偏好的(de)話(hua)，那么(me)就(jiu)一(yi)定(ding)給一(yi)個充(chong)分的(de)理由。

   還(huan)有類似(si)的(de)情況(kuang)，就是同種(zhong)制劑(ji)同一(yi)人(ren)群，采取不(bu)同的(de)方法(fa)，有時(shi)候(hou)(hou)可以等(deng)(deng)(deng)效有時(shi)候(hou)(hou)可會掩(yan)蓋它的(de)等(deng)(deng)(deng)效。比(bi)如(ru)說有些(xie)藥(yao)物它有溶解度的(de)飽(bao)和性(xing)，現在大家遇到一(yi)個常見的(de)藥(yao)物就是西那卡塞。這(zhe)個藥(yao)如(ru)果(guo)用低劑(ji)量(liang)的(de)時(shi)候(hou)(hou)不(bu)等(deng)(deng)(deng)效，可提(ti)高劑(ji)量(liang)就有可能(neng)等(deng)(deng)(deng)效，因為(wei)這(zhe)個藥(yao)物在體內的(de)過程不(bu)是一(yi)個線性(xing)的(de)關(guan)系。提(ti)高劑(ji)量(liang)的(de)時(shi)候(hou)(hou)，很(hen)可能(neng)使(shi)得原本差(cha)別被掩(yan)蓋，從(cong)而就讓它們變成等(deng)(deng)(deng)效了(le)，這(zhe)也是為(wei)什么我們在做BE的(de)(de)時候(hou)，很多(duo)藥物(wu)宜選擇(ze)低劑量，不選用高(gao)劑量的(de)(de)原(yuan)因。

問題3：.不同(tong)緩控釋機理的仿制藥做(zuo)到生物等效需要注意(yi)哪(na)些點

   我想這里問題是(shi)(shi)(shi)所指(zhi)的內容，應該是(shi)(shi)(shi)同種(zhong)劑(ji)型，比如(ru)說一個(ge)片(pian)劑(ji)與另一個(ge)片(pian)劑(ji)，這個(ge)片(pian)劑(ji)如(ru)果(guo)是(shi)(shi)(shi)腸(chang)溶片(pian)，可(ke)能(neng)是(shi)(shi)(shi)一個(ge)整(zheng)片(pian)劑(ji)被包(bao)裹成腸(chang)溶，也可(ke)以(yi)是(shi)(shi)(shi)腸(chang)溶的小丸壓成的片(pian)，這兩個(ge)釋放的機制是(shi)(shi)(shi)不相同的。這種(zhong)情(qing)況(kuang)實際上是(shi)(shi)(shi)非常難以(yi)做等效的，特別是對于吸收不滯后的藥物，更難做等效的。所(suo)以通(tong)常在這種(zhong)情況下，我們要盡量的(de)避免去搶(qiang)去拼(pin)，就是說試圖不通(tong)過(guo)改變制(zhi)劑(ji)的(de)內部結構這種(zhong)方式，而直接(jie)想通(tong)過(guo)調整投機(ji)取(qu)巧(qiao)的(de)方式來做到生物等(deng)效(xiao)，這種(zhong)成功(gong)率太(tai)低。

   完(wan)成過(guo)的例子(zi)，第一個就是硝苯地平腸溶片和硝苯地平緩釋膠囊。規(gui)格20mg，一(yi)個德國(guo)生產(chan)一(yi)個英國(guo)生產(chan)。在(zai)體外它們的(de)(de)溶出是(shi)完全(quan)不具(ju)有相(xiang)(xiang)似(si)性(xing)，因為一(yi)個是(shi)腸溶，一(yi)個是(shi)緩釋(shi)，但(dan)是(shi)這(zhe)兩個藥物在(zai)體內能夠表現出來是(shi)相(xiang)(xiang)等的(de)(de)，它們是(shi)生物等效的(de)(de)，那么實(shi)際(ji)上(shang)這(zhe)種情況真正能夠成功的(de)(de)案(an)例是(shi)非常少(shao)。我們還經歷過二甲雙胍緩釋片和緩釋膠囊、度洛西汀緩釋片和緩釋膠囊，事實上證明就(jiu)算空(kong)腹做等效(xiao)，餐后也都沒有成功。。

問題4.高(gao)變(bian)異的藥(yao)物如(ru)何確(que)定BE試驗(yan)的例數(shu)

高(gao)變異(yi)(yi)藥(yao)物一般是指個(ge)體內變異(yi)(yi)超過百分之三十(shi)的藥(yao)物，這種(zhong)個(ge)體內變異(yi)(yi)可以是這個(ge)人本身就發生了改變（比如(ru)這個(ge)人這個(ge)周期(qi)(qi)和下(xia)一(yi)(yi)個(ge)周期(qi)(qi)之間的狀態發生了改(gai)變）或者(zhe)是(shi)(shi)這個(ge)藥物在體內的過(guo)程的環境具有隨機(ji)性（如(ru)消化道里就存在代(dai)謝，酶分(fen)布水平容易受(shou)到這個(ge)環境的影(ying)響(xiang)和狀態的影(ying)響(xiang)，飲食的影(ying)響(xiang)）導致這個(ge)星期(qi)(qi)和下(xia)個(ge)星期(qi)(qi)就不是(shi)(shi)同一(yi)(yi)個(ge)人了。個(ge)體內變異，實際上還包括另外(wai)一(yi)(yi)個(ge)部分(fen)，就是(shi)(shi)這個(ge)制劑的兩(liang)片或(huo)者是兩(liang)個膠囊之間的差別。因為BE試驗的(de)(de)時(shi)候這個(ge)膠(jiao)(jiao)囊它是(shi)唯一(yi)性的(de)(de)。下一(yi)次吃(chi)另外一(yi)個(ge)周期的(de)(de)時(shi)候，我們是(shi)等同視(shi)為這個(ge)膠(jiao)(jiao)囊跟那個(ge)膠(jiao)(jiao)囊是(shi)一(yi)致(zhi)的(de)(de)。但是(shi)兩(liang)個(ge)膠(jiao)(jiao)囊實際上可能就不(bu)一(yi)樣，這個(ge)時(shi)候也會導致(zhi)個(ge)體(ti)內(nei)的(de)(de)變異加大。

個體(ti)內變(bian)異如果(guo)變(bian)大的話，就會影(ying)響實驗結(jie)果(guo)判斷，前面說過BE就是把(ba)人當做一個(ge)生物屏障。衡量兩個(ge)制劑之間透過(guo)這(zhe)個(ge)屏障以后(hou)到達另外一個(ge)方向濃(nong)度的差(cha)別。首先就必須確定這(zhe)個(ge)屏障在(zai)吃(chi)(chi)這個(ge)(ge)參比(bi)制(zhi)劑的(de)(de)時(shi)候(hou)是這個(ge)(ge)屏(ping)障(zhang)，吃(chi)(chi)受試(shi)制(zhi)劑的(de)(de)時(shi)候(hou)，還是這個(ge)(ge)屏(ping)障(zhang)。如果出現了這個(ge)(ge)屏(ping)障(zhang)在(zai)兩個(ge)(ge)周期之(zhi)間變了，對于參比(bi)制(zhi)劑和(he)受試(shi)制(zhi)劑來說它們就遇到的(de)(de)是不同的(de)(de)屏(ping)障(zhang)，如果說不等效，那(nei)就顯(xian)得不公平。為(wei)了避免這種情況發生，就是要先將(jiang)個體內變異的(de)情(qing)況，先把它測定出來。

通常(chang)的做法就是(shi)采用三周期的實驗設計，就是讓這(zhe)個(ge)人在兩(liang)個(ge)周期都吃參(can)比制(zhi)(zhi)劑，然后剩下那個(ge)周期的才吃受(shou)試制(zhi)(zhi)劑，先看看參(can)比制(zhi)(zhi)劑之(zhi)間本身變(bian)化(hua)有多大(da)，如果變(bian)化(hua)很(hen)大(da)了，那么就應該把大(da)的部分扣(kou)除，之(zhi)后再將(jiang)受(shou)試制(zhi)(zhi)劑與參(can)比制(zhi)(zhi)劑進行比對(dui)，才能顯得(de)公平。

采用三交叉的(de)(de)實驗設計就是先把(ba)個體內的(de)(de)變異因素考慮進去(qu)，加(jia)到生(sheng)物等效性判斷標準里面去(qu)，使這個標準變寬。

高變異藥物BE藥物設計的時候有一個(ge)地(di)方要(yao)注(zhu)意。就是(shi)變異處(chu)于約百分之三(san)十上下的(de)(de)的(de)(de)時候，通常不要(yao)采用三(san)周(zhou)期重(zhong)復設(she)計(ji)來做(zuo)。半重(zhong)復設(she)計(ji)，參比制劑是(shi)重(zhong)復。因為(wei)如(ru)果(guo)獲得的(de)(de)數據最后沒有達到(dao)這個高變異的(de)(de)臨界(jie)值情(qing)況下，是(shi)不允許放大判(pan)定范(fan)圍(wei)的(de)(de)。

問(wen)題5：為何有的藥物需要做四周期

   這是針對窄治(zhi)療(liao)窗藥(yao)物(wu)制訂的必需的一種試驗(yan)方法(fa)。窄治療窗藥物是指藥物(wu)進入體內以(yi)后很容易(yi)超過有效的范(fan)圍，而達到最低中毒(du)濃(nong)度。那么這(zhe)個(ge)范(fan)圍窄，就(jiu)是治療窗窄，這(zhe)類(lei)藥物(wu)要(yao)(yao)求不同(tong)，我們一(yi)(yi)般(ban)的制劑，通常要(yao)(yao)求是百(bai)(bai)分(fen)之(zhi)八十到百(bai)(bai)分(fen)之(zhi)一(yi)(yi)百(bai)(bai)二十五這(zhe)個(ge)參數的范(fan)圍。它基本含(han)義(yi)如(ru)Cmax，是受試制劑的Cmax的(de)均值落在參(can)比(bi)制劑Cmax均(jun)值的80%到(dao)百(bai)分(fen)之(zhi)125%之間(jian)的可能(neng)性(xing)大于(yu)90%。

對于AUC來(lai)(lai)說也是同樣(yang)的意義，窄治(zhi)療窗來(lai)(lai)說，這(zhe)個范(fan)圍就變得更窄，中國的(de)(de)藥典有明確的(de)(de)規定(ding)，這(zhe)個范(fan)圍從90.00%到111.11%。

所以說，對于(yu)窄治療(liao)窗來說，對于(yu)處方工藝(yi)的要求(qiu)就會更嚴格。因為這個時候AUC的可變范圍就比原(yuan)來縮小(xiao)了1倍，縮小到(dao)原(yuan)來的(de)百分之五(wu)十。

   窄治(zhi)療窗還有(you)一(yi)個要求(qiu)，就是片與(yu)片間(jian)必須穩(wen)定(ding)，因為一片和另(ling)外一片之間(jian)如果不(bu)穩(wen)定(ding)的(de)話，在臨床同樣會導(dao)致安(an)全性(xing)或者是有效性(xing)的(de)問題。片與(yu)片之間(jian)的(de)差別，就需要比(bi)較(jiao)參比(bi)制(zhi)劑和受試(shi)制(zhi)劑在人群中(zhong)的(de)個(ge)體內變異的(de)大小，也(ye)就是要計(ji)算參比(bi)制(zhi)劑個(ge)體內的(de)變異和受試(shi)制(zhi)劑個(ge)體內變異的(de)比(bi)值，這個(ge)比(bi)值通(tong)常(chang)要求(qiu)不(bu)得大于2.5。所以(yi)參(can)比制劑做兩(liang)周(zhou)期，受試(shi)制劑也做兩(liang)(liang)周期，把這兩(liang)(liang)個的兩(liang)(liang)周期分別計(ji)算(suan)個體(ti)內變(bian)異(yi)。然后將這兩(liang)(liang)個個體(ti)內的變(bian)異(yi)進(jin)行比(bi)較。直接算(suan)比(bi)值(zhi)，不能(neng)大于2.5，如果大于(yu)這個數值，由于(yu)人群一樣(yang)，說(shuo)明受(shou)試制(zhi)劑的變化、片與片的差別比參比制劑大，也不能通過。

   四(si)周期的實(shi)驗設(she)計基(ji)本的操作模式(shi)，同樣可以用于高變異(yi)藥(yao)物，用于拓(tuo)(tuo)寬比例標化平(ping)均(jun)生物(wu)等效(xiao)性這個方式(shi)來拓(tuo)(tuo)寬BE評估范圍的(de)(de)。這(zhe)個與做三交(jiao)叉試驗是一樣的(de)(de)，這(zhe)里就不展開講了，對于窄治療窗的(de)(de)藥物(wu)來說四周期就變的(de)(de)必須(xu)了。這(zhe)是fda和中國結合的，歐盟(meng)把這(zhe)個(ge)范圍放窄了，并(bing)沒有要(yao)求四周期。是根(gen)據(ju)個(ge)體內的變異的大(da)小，首先是個(ge)體內變異的比值(zhi)應該不(bu)能大(da)于2.5。又根據個體內變異的大小，是指的參(can)比(bi)制劑的大小來(lai)調整BE等效的范圍。其中最(zui)寬(kuan)不得大于(yu)80%到125%，這(zhe)是對(dui)于變異比(bi)較大的藥物，比(bi)如說利伐沙班、抗凝血藥物的最(zui)傳(chuan)統(tong)的法華(hua)林，都是如此。

   對于藥物本身的變異(yi)更小的藥物，那(nei)么(me)就要求最寬不(bu)得(de)大于90.00%到111.11%。比如(ru)說卡馬西平，由于個體內變異的小，甚至要求最后比90.00%到111.11%還要窄，不能超過那個(ge)范(fan)圍才能判定為合格。這是四周(zhou)期實(shi)驗設計以及(ji)四周(zhou)期試驗設計的基(ji)礎。

問題6.講解對比中(zhong)美(mei)歐(ou)BE對于(yu)餐(can)前餐(can)后試(shi)驗的要求

這里面(mian)說(shuo)跟(gen)這個餐前餐后有關系的，主要在幾個方面(mian)，第一就是關于什么時候做餐前、什么時候做餐后的這個問(wen)題，一般的做(zuo)法，如(ru)果(guo)這個藥物(wu)明確指(zhi)出是空腹才(cai)可(ke)以(yi)使(shi)用(yong)，原則上就(jiu)進行空腹使(shi)用(yong)。如(ru)果(guo)藥物(wu)要求是餐后才(cai)能(neng)給藥，那么就(jiu)要求餐后和空腹都要試(shi)(shi)驗。空腹試(shi)(shi)驗是一個常用(yong)的試(shi)(shi)驗，除非證明空腹給藥有安全性問(wen)題或倫理不許可(ke)。

餐(can)(can)前(qian)餐(can)(can)后實驗有關的另外一個事情，就(jiu)是(shi)關于這個餐吃什么的問題。中國的這個餐后(hou)高脂(zhi)早餐實驗幾(ji)乎是照搬FDA的指導原(yuan)則來(lai)的。指導原(yuan)則里(li)面對熱(re)量的要(yao)求也是參考FDA來的。實際上(shang)中國人(ren)和西方人(ren)的飲食習慣不一樣，以及基礎代(dai)謝的時候需要的能量也(ye)不相同，消化(hua)系統本身有內(nei)部差異比如阿爾(er)法糖(tang)苷酶的(de)表達水平也是不(bu)一樣的(de)。在這(zhe)種情況下(xia)，嚴格按(an)照西方(fang)的(de)標(biao)準來照搬中國(guo)的(de)標(biao)準餐是不(bu)可行的(de)。因為(wei)西方(fang)的(de)這(zhe)個(ge)餐所含的(de)熱(re)量高，這(zhe)個(ge)食物的(de)總(zong)量不(bu)會特(te)別(bie)大(da)(da)，實(shi)(shi)際上也挺大(da)(da)的(de)，這(zhe)一個(ge)大(da)(da)的(de)食物量中國(guo)人是吃不(bu)完(wan)的(de)，特(te)別(bie)是女(nv)生。所以(yi)說導致人吃了(le)飯(fan)以(yi)后就(jiu)嘔(ou)吐，這(zhe)實(shi)(shi)際上對這(zhe)個(ge)試驗(yan)的(de)影響是非常大(da)(da)的(de)。

關于餐(can)(can)后試驗(yan)中的(de)(de)(de)餐(can)(can)，我們要(yao)看它(ta)的(de)(de)(de)本(ben)質(zhi)，目(mu)的(de)(de)(de)是(shi)干什么的(de)(de)(de)，它(ta)是(shi)要(yao)考察我們中國人以(yi)后吃(chi)這個藥，如果飯后再吃(chi)，會是(shi)什么樣子。所以(yi)說應該考慮的(de)(de)(de)是(shi)跟中國人平時吃(chi)的(de)(de)(de)那種(zhong)食(shi)物種(zhong)類(lei)和(he)正(zheng)常的(de)(de)(de)量的(de)(de)(de)情況下(xia)，來(lai)給餐(can)(can)。不需要照搬西方的，也不(bu)需(xu)要完全照搬FDA公布的指導(dao)原(yuan)則。要根據(ju)(ju)這(zhe)個(ge)志愿者的情況(kuang)，甚(shen)至根據(ju)(ju)湖南(nan)地區(qu)、江蘇(su)地區、北京地區的(de)人(ren)的(de)飲食習慣(guan)來對(dui)這個(ge)餐進行調整。這是與(yu)食物影響的問題是第二個(ge)方面。

第三個與食物(wu)有關的問題是，一些特(te)(te)殊(shu)食物(wu)、特(te)(te)殊(shu)飲料(liao)。比如美國的FDA指導(dao)原則，說要是跟葡萄柚汁吃(chi)了以后(hou)，才(cai)能比較生物等效(xiao)性(xing)，或者(zhe)是把(ba)(ba)膠(jiao)囊打開以后(hou)放到什么(me)飲料里面吃(chi)，然后(hou)在(zai)做生物等效(xiao)性(xing)。實(shi)際上(shang)這些東西(xi)是他們的(de)(de)飲食習(xi)慣，不是中國(guo)的(de)(de)習(xi)慣。在(zai)中國(guo)上(shang)市的(de)(de)藥物不考慮(lv)把(ba)(ba)膠(jiao)囊打開。在(zai)中國(guo)用白(bai)開水吃(chi)，不需(xu)要考慮(lv)葡萄柚汁這個種(zhong)情況。

問題7.通(tong)常而言，最后(hou)一個點(dian)的血藥濃(nong)度至少在Cmax的多少以內；AUC（o-t）至少要(yao)在AUC（o-無窮）的多少以內，至少要(yao)做到(dao)多少個(ge)t1/2等

總(zong)結來說的話，這個問題(ti)就(jiu)是取樣結(jie)束應該在(zai)什(shen)么(me)(me)時間(jian)。這和前面有一個問題結(jie)合在(zai)一起了，那(nei)么(me)(me)BE研究就是(shi)生物(wu)等效性研究，這(zhe)與(yu)藥動學研究不一樣，它只關(guan)心藥物吸收環節中制劑(ji)之間的差異(yi)，進入體(ti)內變化與(yu)制劑(ji)沒有關(guan)系了(le)。

BE研究的AUC最(zui)長不要(yao)超過七十(shi)二小(xiao)(xiao)時(shi)，七十(shi)二小(xiao)(xiao)時(shi)藥物已經(jing)被排出(chu)去了(le)，不存在(zai)吸收問(wen)題，吸收(shou)以后(hou)跟我(wo)們(men)的制(zhi)劑(ji)本身沒(mei)有(you)關(guan)系(xi)，所以我(wo)們(men)的最長取(qu)樣(yang)時(shi)(shi)(shi)間(jian)不要超(chao)過七(qi)十(shi)二(er)(er)小(xiao)時(shi)(shi)(shi)。至于是不是需(xu)要取(qu)到(dao)三個半(ban)衰期，一般要求(qiu)藥物取(qu)三個半(ban)衰期，這個是不需(xu)要考慮(lv)的。如(ru)果(guo)是七(qi)十(shi)二(er)(er)小(xiao)時(shi)(shi)(shi)之內的就考慮(lv)三個半(ban)衰期的問題。如(ru)果(guo)七(qi)十(shi)二(er)(er)小(xiao)時(shi)(shi)(shi)還沒(mei)有(you)到(dao)達三個半(ban)衰期，我(wo)們(men)就到(dao)七(qi)十(shi)二(er)(er)小(xiao)時(shi)(shi)(shi)結束就可以了。

問(wen)題8：我發(fa)現我們做的很多品種，雖然(ran)BE過了(le)，但(dan)相關參(can)(can)數(shu)與參(can)(can)比說明書相去甚遠。那我(wo)想應(ying)該是有人種差(cha)異的。

首先，人(ren)種差異(yi)是(shi)(shi)有可能的。但是(shi)(shi)這(zhe)更多的是(shi)(shi)因為我們是(shi)(shi)BE研究(jiu)所獲得的(de)(de)(de)(de)藥(yao)動(dong)學(xue)參(can)(can)(can)數。和這個(ge)(ge)產品作(zuo)為(wei)新藥(yao)過程進行的(de)(de)(de)(de)藥(yao)動(dong)學(xue)研究(jiu)的(de)(de)(de)(de)這個(ge)(ge)參(can)(can)(can)數的(de)(de)(de)(de)研究(jiu)是(shi)不相同的(de)(de)(de)(de)。藥(yao)動(dong)學(xue)研究(jiu)的(de)(de)(de)(de)時候(hou)是(shi)需要獲得這個(ge)(ge)藥(yao)物吸收(shou)分布和消除的(de)(de)(de)(de)全(quan)過程的(de)(de)(de)(de)藥(yao)動(dong)學(xue)參(can)(can)(can)數。不只(zhi)是(shi)考慮吸收(shou)環節，所以它在取樣點的設計上跟(gen)我們不一樣的。所以依據這一取樣點獲得(de)藥動學(xue)曲線可能(neng)存(cun)在差異，特別對(dui)于半衰期這個參(can)數可能(neng)差別會很大。

Cmax，AUC，這種可能(neng)(neng)出(chu)現差異也(ye)是有可能(neng)(neng)的。Cmax你的(de)取樣點的(de)分布式跟它不一樣的(de)，或(huo)者(zhe)是你的(de)AUC截取(qu)時間跟人家不一(yi)樣，那么所以(yi)導致了這個兩個參數的差異。你不需要過于關注它。我們藥(yao)動學研(yan)究的時候才(cai)考慮參數的準確性，BE就不考慮(lv)(lv)參數本身的(de)(de)絕對(dui)值的(de)(de)準確性。主要是考慮(lv)(lv)參數與另外一(yi)(yi)個制劑(ji)的(de)(de)參數的(de)(de)一(yi)(yi)致(zhi)性，需要關注是不是一(yi)(yi)樣好(hao)或者一(yi)(yi)樣壞(huai)。

問題9：什么前提(ti)下(xia)，BE實驗設(she)計不(bu)需(xu)要進行(xing)交(jiao)叉實驗？ 

BE試(shi)驗的(de)(de)核(he)心(xin)就是(shi)比較(jiao)，是(shi)比較(jiao)兩個制(zhi)劑在(zai)同(tong)一個屏障之(zhi)后，它(ta)們在(zai)那邊是(shi)不(bu)是(shi)一樣(yang)的(de)(de)。所以它(ta)最核(he)心(xin)的(de)(de)實驗設計就是(shi)交叉，除非(fei)交叉不(bu)可行(xing)，如(ru)超長(chang)的半衰期(qi)藥物，如 硫(liu)酸羥(qian)氯喹、來(lai)福米特、特里氟烷等等半(ban)衰期幾十天，7個(ge)半衰(shuai)期過了半年了，就(jiu)不(bu)能使用常規的交(jiao)叉(cha)試驗設計(ji)。

問題10：內源性試驗設計

   內源性(xing)試驗設計比如說我們取基礎值，我們做的(de)(de)重(zhong)組(zu)人(ren)生長(chang)(chang)激(ji)素，皮下注射。是用于人(ren)生長(chang)(chang)激(ji)素缺乏的(de)(de)藥物(wu)。實際上(shang)這個藥物(wu)在做的(de)(de)時候，人(ren)也分泌生長(chang)(chang)激(ji)素。我們采用生長(chang)(chang)抑素。把人(ren)正(zheng)常的(de)(de)生長(chang)(chang)激(ji)素抑制(zhi)了，連續給藥。這個時候我們就可以直接(jie)跟正(zheng)常的(de)(de)比較就可以了。

   第二個(ge)例子熊去氧膽(dan)酸：在體內的有(you)機組織的人(ren)體內本身(shen)就有(you)熊去氧膽(dan)酸，實際上(shang)做(zuo)的時候，因為(wei)熊去氧膽(dan)酸沒有(you)隨時間節律的變化使(shi)這個分泌發生明顯改變。所以說這個藥物你是需(xu)要測到它給藥前72小(xiao)時的（每12h）熊去氧膽酸均值，用給藥(yao)的后(hou)總值減去均值即可。因為這個(ge)內源性很穩定(ding)，它(ta)的這個(ge)變化(hua)它(ta)這個(ge)變化很小，直接扣除基(ji)礎值就可以了(le)。

 【編(bian)者(zhe)注：下期推(tui)送DXY站(zhan)友研究熊去氧膽酸BE情況的文章，敬請關注】

  如(ru)有些品種如(ru)免BE的(de)輔酶Q10，含鉀的，比(bi)如(ru)說氯化鉀、葡萄糖(tang)酸(suan)(suan)(suan)鉀，這(zhe)些(xie)都(dou)是(shi)(shi)我(wo)們(men)原來做(zuo)過的(de)(de)這(zhe)些(xie)內(nei)源(yuan)性(xing)(xing)的(de)(de)。還有含(han)有鈣(gai)制劑(ji)的(de)(de)一(yi)些(xie)內(nei)源(yuan)性(xing)(xing)物(wu)質這(zhe)個就是(shi)(shi)補鈣(gai)的(de)(de)葡萄糖(tang)酸(suan)(suan)(suan)鈣(gai)鈣(gai)、碳酸(suan)(suan)(suan)鈣(gai)等這(zhe)些(xie)。這(zhe)些(xie)藥物(wu)它們(men)在體內(nei)的(de)(de)濃度或者(zhe)是(shi)(shi)它的(de)(de)排(pai)泄的(de)(de)量是(shi)(shi)有隨吸收量變(bian)化的(de)(de)，隨每(mei)一(yi)天(tian)生活的(de)(de)變(bian)化，它的(de)(de)量不(bu)同，這(zhe)時(shi)候不(bu)能(neng)按(an)統一(yi)基礎值扣除，需要按(an)點(dian)點(dian)或者(zhe)區域來扣除。具體品種我(wo)們(men)具體討論。

問題(ti)11：略

問題(ti)12:達比加群酯(zhi)膠囊：絕對生物利(li)用度約為3至7％（低且(qie)變異大）膠囊（HPMC）,內容物最(zui)高達75%的增加（易受影響）Cmax為(wei)給藥后(hou)1小時，餐后2小時(shi)（快(kuai)速(su)吸收(shou)）窄治療窗(chuang)，四(si)周期，重復設計（比(bi)較個體內變異的(de)大小）分析(xi)物：游離的(de)達比(bi)加群(qun)，總達比(bi)加群(qun)（非結合型(xing)和達比(bi)加群(qun)葡糖醛酸苷完全(quan)堿性裂解(jie)后的(de)結合型(xing)）

   達比(bi)加群酯，它的難度并不是BE設(she)計，也不是四(si)交叉窄治療窗重復(fu)設計。已經備案的是正大(da)天晴的40例四交叉(cha)。實(shi)際(ji)上就是把這個實(shi)驗例數(shu)放得比較大，而且(qie)都是四周期(qi)。所以這個產品它能(neng)(neng)不能(neng)(neng)成功我(wo)不知道，風險會非常大。

我這(zhe)個(ge)上(shang)面所給的(de)(de)提供(gong)的(de)(de)這(zhe)些信息都是這(zhe)個(ge)藥物的(de)(de)說(shuo)明書里面拿到的(de)(de)。它的(de)(de)絕對生物利用度非常低3%-7%。低不要緊，要緊的是他變異很大，從三到七，翻了一(yi)倍多。

   所以說這(zhe)個藥(yao)物的處方、工藝處理方式、粒徑的大小，對吸收有明顯的差異。制劑難度大了，所以這是一個非常高風險，特別不容易等效。另外它使用的膠囊是膠囊，內容物如果單獨給藥不使用膠囊的話，他的吸收增加可以達到最高75%。也就是說(shuo)膠囊對吸收的影響非常大，膠囊又不(bu)是我們做的，也(ye)不(bu)是我(wo)們設計(ji)處(chu)方調整控(kong)制的。另外一個問(wen)題就是這個產品的Cmax空腹給藥一小時就到了(le)，快速吸收的Cmax不容易通過BE。餐后才2小時，這個藥物BE試驗(yan)是非常有難度的。

   每一(yi)個藥物具有(you)不同(tong)的特點和性質，每一(yi)種制(zhi)劑都有(you)其內涵(han)。仿制(zhi)藥研究沒有(you)太(tai)大的學術探索問題，BE研究大家把它簡化(hua)就好了，不要把它神秘(mi)化(hua)了，這個事情本身的操(cao)作相對簡單。只要我們CMC部(bu)分把制劑處方工藝做好了(le)，藥學處方這塊做好了，BE這塊(kuai)就變的很簡單。做好制劑才是真功夫。